A cura della dottoressa Roberta Messina

Dopo un periodo di stasi nel panorama terapeutico, negli ultimi anni un maggiore riconoscimento dell’emicrania come una malattia ad elevato impatto sociale ha portato a un aumento dell’interesse nella ricerca e nello sviluppo di nuovi farmaci specifici per il trattamento dell’emicrania.

Le terapie per l’emicrania si basano generalmente su due approcci: il trattamento acuto, per alleviare il dolore ed i sintomi associati durante l’attacco emicranico, e la terapia preventiva, per ridurre la frequenza e l’intensità degli attacchi.

Novità terapeutiche nel trattamento dell’attacco acuto di emicrania

I ditani

Lasmiditan, appartenente alla classe dei ditani, agisce come un agonista selettivo del recettore della serotonina 5-HT1F. Da Novembre 2022 è disponibile in Italia come compresse da 50, 100 e 200 mg.

In generale, la dose iniziale raccomandata negli adulti è 100 mg di lasmiditan. Se necessario, la dose può essere aumentata a 200 mg per una maggiore efficacia o ridotta a 50 mg per una maggiore tollerabilità. Non devono essere assunti più di 200 mg nelle 24 ore. Se un paziente non risponde alla prima dose, è improbabile che una seconda dose sia di beneficio nello stesso attacco.

In tutti i dosaggi, il lasmiditan ha dimostrato una maggiore risoluzione del dolore emicranico entro 2 ore dalla somministrazione e la riduzione dei sintomi più fastidiosi associati al dolore rispetto al placebo.

È interessante notare che gli studi randomizzati controllati sul lasmiditan hanno incluso pazienti con condizioni preesistenti come malattia coronarica, aritmia clinicamente significativa e ipertensione non controllata, a differenza di altri studi sul trattamento dell’emicrania acuta. Nonostante la presenza di fattori di rischio vascolare, l’efficacia del trattamento non è stata influenzata e il farmaco non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo per quanto riguarda gli eventi avversi cardiovascolari legati al trattamento.

L’analisi di sottogruppi di pazienti ha mostrato che il Lasmiditan è efficace anche nei pazienti che avevano precedentemente fallito la terapia con triptani e in coloro per i quali i triptani erano controindicati.

Le reazioni avverse più comuni riportate sono state vertigini, parestesie, affaticamento, nausea e sonnolenza. La maggior parte di queste reazioni è stata di gravità lieve o moderata e l’incidenza tendeva ad essere più alta durante il primo attacco di emicrania, diminuendo con gli attacchi successivi. Le vertigini sembrano essere correlate alla dose assunta e sono di breve durata, con una mediana di 1,5-2 ore, ma non sembrano influenzare l’efficacia del farmaco. Anche le analisi post-hoc non hanno evidenziato un aumento degli eventi avversi negli anziani rispetto ai pazienti più giovani.

Sulla base di questi dati, il farmaco è stato approvato da FDA e AIFA. Tuttavia, è importante notare che una singola dose di lasmiditan può causare una compromissione della capacità di guida, che potrebbe non essere riconosciuta dal paziente. Pertanto, è vietato ai pazienti di guidare per almeno 8 ore dopo la somministrazione del farmaco.

La sindrome serotoninergica, l’effetto additivo dell’alcol e la possibile bradicardia in combinazione con altri farmaci rappresentano tutte interazioni farmaco-farmaco e rischi che vanno attenzionati.

 I gepanti

I gepanti, rimegepant, ubrogepant e zavegepant, agiscono come antagonisti del recettore della proteina correlata al gene della calcitonina (CGRP). Rimegepant e ubrogepant sono disponibili in forma di compresse da assumere per via orale, mentre zavegepant è il primo gepante a somministrazione instranasale.

Rimegepant 75 mg e ubrogepant 50-100 mg sono stati studiati in diversi trial clinici, dimostrando efficacia nel ridurre il dolore emicranico e i sintomi associati. Uno studio di fase III ha recentemente dimostrato che zavegepant 10 mg spray nasale è efficace nel trattamento acuto dell’emicrania.  Inoltre, i gepanti sono generalmente ben tollerati e presentano un profilo di sicurezza favorevole.

Solo rimegepant è attualmente disponibile in Italia come liofilizzato orale da 75 mg, che rappresenta la dose massima giornaliera. Il picco massimo di concentrazione si raggiunge a 1,5 ore dall’assunzione, ma è ritardato a 2,5 ore se somministrato dopo un pasto ricco di grassi.

In tre studi randomizzati di fase III controllati con placebo, rimegepant 75 mg è risultato superiore al placebo per quanto riguarda la risoluzione del dolore ed il trattamento dei sintomi più fastidiosi, con nausea e infezione del tratto urinario come eventi avversi più comuni.

La somministrazione di rimegepant deve essere evitato nei pazienti con grave compromissione epatica o malattia renale in fase terminale.

Novità terapeutiche nella prevenzione dell’emicrania

I pazienti con attacchi di emicrania frequenti e gravi richiedono un trattamento preventivo. Fino a pochi anni fa, la prevenzione dell’emicrania comprendeva farmaci originariamente sviluppati per altre indicazioni, come i beta-bloccanti, la flunarizina, l’acido valproico, il topiramato e l’amitriptilina. Il trattamento con tossina botulinica, indicato per la prevenzione dell’emicrania cronica, è stato originariamente sviluppato per il trattamento della distonia focale. La maggior parte dei farmaci orali preventivi induce una riduzione del 50% dei giorni di emicrania mensile in una percentuale di pazienti che varia tra il 30% e il 50%. Il problema principale dei tradizionali profilattici orali per l’emicrania è rappresentato dalle reazioni avverse ai farmaci, che hanno portato all’interruzione della terapia nel 10%-40% dei pazienti entro i primi sei-dodici mesi.

Negli ultimi anni si sono registrati importanti progressi nello sviluppo di farmaci specifici per la prevenzione dell’emicrania. Questi nuovi trattamenti comprendono gli anticorpi monoclonali diretti contro il peptide CGRP (fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab) o il suo recettore (erenumab) somministrati per via iniettiva, e i gepanti (atogepant e rimegepant), antagonisti del recettore del CGRP somministrati per via orale.

Gli anticorpi monoclonali diretti contro il CGRP e il suo recettore

Numerosi studi hanno dimostrato che queste nuove terapie sono sicure, ben tollerate ed efficaci nella prevenzione dell’emicrania, portando così alla loro approvazione per l’uso clinico.

Attualmente in Italia sono disponibili quattro anticorpi monoclonali diretti contro il CGRP o il suo recettore. Il trattamento con Erenumab 70 e 140 mg prevede una somministrazione per via sottocutanea ogni 28 giorni mediante penna preriempita. Fremanezumab è disponibile come soluzione iniettabile in siringa preriempita da somministrare per via sottocutanea mensilmente (225mg) o trimestralmente (675mg). La dose raccomandata di Galcanezumab è di 120 mg, somministrata mediante penna preriempita per via sottocutanea una volta al mese, con una dose iniziale di carico di 240 mg. Il trattamento con Eptinezumab 100mg prevede invece una somministrazione per via endovenosa ogni 12 settimane.

Diversi studi controllati randomizzati hanno dimostrato che tutti gli anticorpi monoclonali hanno un’efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre la frequenza degli di attacchi di emicrania e la disabilità dei pazienti sia nell’emicrania episodica sia nell’emicrania cronica. Una buona risposta agli anticorpi monoclonali è stata anche documentata nei pazienti con emicrania cronica e abuso da farmaci analgesici e in coloro che hanno fallito diverse terapie di prevenzione. La percentuale di pazienti che raggiungono una riduzione ≥50% nel numero di giorni di emicrania dopo trattamento con gli anticorpi monoclonali varia dal 48 al 62%.

Non sono stati effettuati confronti testa a testa tra i diversi anticorpi, ma sembra che abbiano un’efficacia simile l’uno all’altro, con un range di guadagno terapeutico del 22-24% per tutti gli anticorpi. Il guadagno terapeutico con erenumab aumenta con l’aumento del dosaggio.

Un solo studio ha confrontato l’efficacia e la tollerabilità di erenumab e topiramato, mostrando che erenumab è superiore per tollerabilità e tasso di efficacia.

Gli studi osservazionali condotti nella pratica clinica hanno fornito ulteriori prove a sostegno dell’efficacia degli anticorpi monoclonali diretti contro il sistema del CGRP. Questi studi hanno dimostrato una riduzione della frequenza dell’emicrania, una diminuzione dell’uso di farmaci in acuto e un miglioramento della qualità di vita dei pazienti, simili ai risultati riportati dai trial clinici.

 A differenza dei tradizionali farmaci orali preventivi, gli anticorpi monoclonali diretti contro il sistema del CGRP sono generalmente ben tollerati. Gli eventi avversi più comuni sono reazioni legate al sito di iniezione (dolore ed eritema) e, per l’erenumab, la stipsi.

Il CGRP è un potente vasodilatatore, pertanto l’antagonismo dell’attività del CGRP potrebbe precipitare o peggiorare un evento ischemico nei pazienti con malattie vascolari, inibendo la vasodilatazione compensatoria. Per questo motivo, l’utilizzo degli anticorpi diretti contro il sistema del CGRP non è raccomandato nei pazienti con malattie cardio- e cerebrovascolari. Inoltre, non dovrebbe essere utilizzato nel trattamento di donne in gravidanza o in fase di allattamento, poiché non ci sono dati che ne guidino l’uso in questa popolazione.

I gepanti

È degno di nota che rimegepant ha dimostrato di essere efficace non solo nel trattamento dell’attacco acuto di emicrania, ma anche nella prevenzione degli attacchi emicranici. E’ possibile prescrivere rimegepant 75 mg come terapia preventiva a giorni alterni per pazienti adulti affetti da emicrania episodica che presentano almeno 4 attacchi di emicrania al mese.

Un trial clinico di fase III ha dimostrato che la somministrazione a giorni alterni di rimegepant rispetto al placebo ha mostrato una superiorità nel trattamento preventivo dell’emicrania, senza evidenziare eventi avversi significativi. Inoltre, uno studio in aperto, in cui i pazienti potevano assumere rimegepant secondo necessità, ha confermato l’effetto preventivo del farmaco, con un miglioramento della qualità di vita e senza segni di abuso farmacologico. Tuttavia, va tenuto presente che in questo studio in aperto era consentito ai pazienti l’uso concomitante di altri farmaci preventivi per l’emicrania, come l’amitriptilina e il topiramato, il che potrebbe aver influenzato i risultati.

Studi recenti suggeriscono che l’uso di rimegepant è sicuro e ben tollerato a lungo termine, anche nei pazienti con un rischio cardiovascolare moderato o elevato.

I risultati di due studi di fase III hanno evidenziato che atogepant, nelle dosi di 10, 30 e 60 mg, è efficace nella prevenzione dell’emicrania per un periodo di 12 settimane. Gli effetti avversi riportati includono affaticamento, costipazione e nausea. L’efficacia terapeutica si è manifestata precocemente durante il trattamento e si è mantenuta fino a 12 settimane.

Solo rimegepant è attualmente disponibile in Italia.

 

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